Gracze ponownie wcielają się w rolę Raza, nieustraszonego młodego telepaty i obecnie pełnoprawnego członka grupy Psychonauts, skupiającej elitarnych, międzynarodowych tajnych agentów.
Historia zaczyna się dokładnie tam, gdzie skończyła się w grze Psychonauts (2005) – Raz, Lili, Sasha, Milla i trener Oleander wyruszają na ratunek Trumanowi Zannotto, wielkiemu przywódcy grupy Psychonauts. Misja prowadzi ich wprost do Rhombus of Ruin, czyli sekretnej części oceanu, równie niebezpiecznej jak dwa Trójkąty Bermudzkie!
Gdy sama grupa ratunkowa zostaje porwana i uwięziona w Rhombus, Raz zostaje unieruchomiony i może używać wyłącznie swoich mocy umysłowych, by zjednoczyć przyjaciół, ujawnić tożsamość tajemniczego porywacza i uwolnić Trumana, zanim Rhombus pochłonie ich umysły.