Disney/Pixar's Finding Nemo zawiera dwie główne historie. Podobnie jak w filmie animowanym z 2003 roku, amfiprion plamisty, Nemo, zmierza na pierwszy dzień w szkole, kiedy został złapany w pobliżu Wielkiej Rafy Koralowej w Australii przez płetwonurka i ląduje w akwarium w gabinecie dentystycznym. W pierwszej opowieści gracze wcielają się w rolę ojca Nemo, Marlina, który przy pomocy zapominalskiej ryby z gatunku pokolca królewskiego o imieniu Dory musi rozwiązać zagadki i zręcznościowe mini-gry w poszukiwaniu swojego zaginionego syna. Druga historia dotyczy prób Nemo zaprzyjaźnienia się z innymi mieszkańcami akwarium w celu dołączenia do Tank Gang i pomocy w wykonaniu sekretnego planu ucieczki. Gracze mogą przełączać się między dwiema fabułami w dowolnym momencie, dopóki nie spotkają się ze sobą.
Podczas całej przygody gracze poznają postaci z filmu, które pomagają Marlinowi i Nemo w wykonywaniu zadań. Podczas opowieści Marlina, gracze muszą uciec od rekina Żarło, odzyskać maskę nurka z zatopionej łodzi podwodnej, unikać żabnicy, skakać przez labirynt meduz i popłynąć prądem do Sydney Harbour. W międzyczasie mini-gry i łamigłówki w części Nemo obejmują użycie kamyczków do zakleszczenia filtra akwarium, łapanie pęcherzyków zanim dotrą do szczytu akwarium, manewrowanie przez labirynt głowic, pomaganie Jacquesowi w odpięciu klucza i ucieczce przed wypełnioną krabami rurę kanalizacyjną. Gdy ojciec i syn znów się spotkają, muszą uratować Dory i inne ryby z sieci rybaków.