Głównym bohaterem nie jest już Indianin Tommy, znany z części pierwszej, ale Killian Samuels - szeryf pracujący dla linii lotniczych. Znajdował się on na pokładzie samolotu, który został porwany przez statek kosmiczny, na którym odbywały się wydarzenia z 1 części gry. W związku z tym, historie opowiedziane w Prey i Prey 2 rozpoczynają się mniej więcej w tym samym czasie.
Po krótkiej przygodzie na statku kosmicznym (rozgrywamy ten sam poziom co w Prey tylko z innej perspektywy), Killian zostaje złapany przez obcych, a akcja przenosi się na zupełnie inny teren - (mija przy tym kilka lat). Tym razem jest to wyniszczona planeta Exodus. Przypomina ona nieco Ziemię przedstawioną w filmie "5 Element". To właśnie tutaj rozgrywa się główna część opowieści, gdzie bohater, będący jedynym człowiekiem wśród obcych, para się pracą łowcy nagród.
Sednem rozgrywki jest wykonywanie zleconych nam misji. Struktura "Open world" pozwala nam na podjęcie się dowolnych zadań. Sami twórcy porównali poszczególne obszary gry do lokacji z Assassin's Creed 2, przy czym na Exodusie znajdziemy zarówno wielkie miasta, obszary pustynne, dżungle jak i duże jaskinie przez co nie znudzimy się ani na chwilę otaczającym nas krajobrazem.
Duży nacisk położony został na aspekty platformowe rozgrywki. Killian potrafi skakać, chwytać się krawędzi, a także balansować na wąskich kładkach prawie równie dobrze jak bohaterka Mirrors Edge. Również walka z przeciwnikami uległa zmianom w porównaniu do pierwszej części Prey. W scenach strzelania pojawił się system chowania się za przeszkodami, znany chociażby z Killzone 3. Cechuje się on jednak nieco większą swobodą prowadzenia ostrzału i przemieszczania.
Broń, której użyjemy do eksterminacji humanoidalnych obcych, można modyfikować i usprawniać. Również pancerze i nowe umiejętności kupujemy za zarobione w grze pieniądze. Sam system zbierania ekwipunku przypomina ten zastosowany w grze Borderlands.
Za wyświetlanie grafiki odpowiada zmodyfikowany silnik id Tech 4 pozwalający autorom na naprawdę dużą swobodę w kreacji otaczającego nas świata. Mnóstwo kolorów, świateł, szczegółowo wykonane otoczenie oraz postacie widoczne na ekranie są mocną stroną tego tytułu.